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近期，在《JACC State-of-the-Art Review》上發表了題為“Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy”的文章，文章主要對肥厚型心肌病的初步和后續評估、無創傷性檢查、基因檢測和分析、家系篩查等方面的最新研究進展進行了綜述。

肥厚型心肌病（HCM）是一種相對常見的遺傳性的全球性心臟病，具有復雜的臨床表型、基因表達和自然史，受影響的人群包括男性、女性、不同種族和文化的人。HCM的患病率為1:200-1:500，這主要是基于影像學的疾病表型，推測有75萬美國人可能得HCM。然而，橫斷面數據顯示，只有一小部分患者被臨床確診，這表明對其認識不足，因為大多數臨床醫生接觸的是廣泛疾病譜的一小部分。高效的HCM管理策略已經出現，它改變了臨床進程，大大降低了死亡率和發病率。這些進展強調了用超聲心動圖和心臟磁共振進行可靠的HCM診斷的重要性。通過非侵入性成像進行家系篩查，可以識別HCM表型的親屬，而遺傳分析可以識別臨床前的肌節基因攜帶者，這些攜帶者沒有左心室肥大，但有可能傳遞疾病。全面的初始患者評估對于可靠的診斷、HCM和家族史的準確描述、風險分層，以及區分梗阻和非梗阻類型非常重要。

·HCM在人群中的患病率為1:200-1:500，但只有少數病例（10%-20%）是通過臨床確診的。

·HCM患者可治療且可達正常健康人壽命，因此及時、準確的診斷是重中之重。

·超聲心動圖和CMR對先證者和家系篩查的診斷具有協同作用，基因檢測可以識別沒有HCM表現型的受累個體。

圖1.對于肥厚型心肌病患者或疑似肥厚型心肌病患者的初步臨床評估和檢測算法的建議

注：除了有針對性的個人和家族病史及體檢外，對HCM患者的評估還需要進行無創傷性檢測，以確定血液動力學和臨床亞組，以及識別基因攜帶者。

CMR=心臟磁共振；G=基因型；ECG=心電圖；echo=超聲心動圖；HCM=肥厚型心肌病；LVH=左室肥厚；P=表型；SAM=收縮前運動。

圖2.廣泛的HCM臨床病譜的臨床概況和預后途徑

注：（A） 個別患者可能會沿著其中一條或多條疾病途徑進展，但只有10%的患者會沿著兩條或三條途徑進展。或者，許多肥厚型心肌病（HCM）患者經歷了一個良性和穩定的過程，無需進行重大干預。

（B） 1000名患者隊列中個人的HCM路徑的頻率。

AF=房顫；HF=心力衰竭；SD=猝死。

圖3. 超聲心動圖評估左室流出梗阻的臨床意義

注：（A）200例肥厚型心肌病患者從基礎（靜息）到生理（運動）刺激后左室流出道梯度的即時變化。每名運動過的患者用一條連接兩個梯度測量值的線表示。? 為組均值。

（B）休息或運動刺激時的梯度（NYHA功能性I/II級時）與隨后進行性心力衰竭（紐約心臟協會[NYHA]功能性III/IV級）的關系。

HCM可以作為一種孟德爾常染色體顯性遺傳病遺傳，具有可變外顯率，與編碼參與收縮功能的心肌肌節蛋白的基因變異有關。單基因肌節假說在很大程度上將這種異質性疾病整合為單一臨床實體。

隨著商業化基因檢測的引入，在HCM患者中已經確定了11個或更多的基因（MYBPC3和MYH7是迄今為止最常見的2個），但現在有超過2000種個體變異，一些被認定為“私人的”（個體家庭獨有的），另有些則被認為可能致病和致病的，包括中年人中罕見的病理變異。

基因檢測在家系篩查和擬表型鑒定中發揮著重要作用，但需要仔細地解讀。雖然一些研究人員報道稱，肌節突變的患者比沒有此類突變的患者有更大的疾病負擔（包括心衰），但現在已經證實，這種突變和遺傳病因不能可靠地預測預后、未來的臨床病程或結果（包括猝死風險），因此不能指導單個患者的治療。

此外，值得注意的是，只有少數臨床確診的HCM患者（即30%）具有致病性突變的遺傳病因學證據，因此大多數臨床確診為HCM的患者沒有肌節突變。此外，這些變異無法解釋大多數患者表型表現和許多臨床或形態學疾病特征的異質性。盡管早期的研究熱情高漲，但多個肌節突變尚未被證明是不良預后的可靠標志物。因此，在HCM中報告的許多變異中，很少有令人信服的致病作用或基因-疾病關系。

值得注意的是，致病性的變異分配（如最常見的錯義突變）被認為只是概率性的。因此，存在一定程度的內在不確定性，這些不確定性是由獨立的基因檢測實驗室和專家之間多個很大程度上是推斷性的標準互不相同，并缺乏廣泛接受的指導方針和可靠的共分離數據所決定的。目前，許多與HCM中肌節蛋白相關的機制研究仍停留在用小鼠模型、細胞培養（培養皿中的疾病）或基因編輯的實驗室實驗階段。

臨床管理指南：

1. 所有HCM患者及其家庭都應接受與該疾病相關的系統的遺傳咨詢，包括計劃懷孕之前。

   
   

2. 除非先證者已發現致病（或可能致病）變異，否則不應在家族中進行基因檢測。當先證者沒有意義不明的突變或變異時，不需要進行家族基因分型。

   
   

3. 根據先證者或家屬的意愿，可以通過基因檢測來確定沒有左室肥大的下一代后代（或其他親屬）的遺傳特征。

   
   

4. 基因檢測在HCM擬表型（如LAMP-2 [Danon]， Fabry病，其他貯藏性疾病，以及心臟淀粉樣變性）中的鑒別診斷中能提供的信息尤其豐富，但在HCM與生理性運動員心臟和系統性高血壓的鑒別診斷中效果較差。

   
   

5. 接受基因檢測的家庭應被告知，未來變異重新分配的可能性可能會改變最初所認為的遺傳模式。

   
   

6. 應告知患者，突變分析可能會在生活、殘疾和長期護理保險方面產生遺傳歧視。然而，2008年的《遺傳信息法》禁止基于基因型的就業和健康保險歧視。

   
   

7. 鑒于單個或多個肌節突變不能預測HCM未來的臨床進程，目前沒有證據支持常規基因檢測來評估預后或風險分層。

臨床管理指南：

1. 建議對一級親屬和其他近親進行臨床HCM家系篩查，最初通過現代影像學（超聲心動圖和CMR）進行，以評估HCM表型（如LVH）的遺傳。

   
   

2. 基因檢測不被認為是家庭成員診斷篩查的首選初始策略，因為其致病突變檢出率低，致病性經常不確定。

   
   

3. 根據先證者或家屬的意愿，可對無LVH的下一代后代（或其他親屬）進行級聯基因檢測，以確定肌節基因攜帶者。

   
   

4. 除特殊情況外，對家庭成員的篩查從大約12歲開始，每隔12至36個月進行一次，直到18至21歲達到完全發育和成熟；篩查可以合理地延長到成年后每5年進行一次成像，由醫生決定是否進行，尤其是如果12導聯心電圖異常。

圖4.競技運動員猝死原因

注：各種先天性、遺傳性或后天性異常是導致這些事件的原因，肥厚型心肌病（HCM）是最常見的一種，約占三分之一（根據美國注冊數據）。*指中度但原因不明的左室肥厚。

ARVC=致心律失常性右室心肌病；AS=主動脈狹窄；CAD=冠心病；CM=心肌病；LAD=左前降支；MVP=二尖瓣脫垂；WPW=Wolff-Parkinson-White綜合征。

HCM的遺傳學很復雜，存在異質性、不完全外顯、可變表達和擬表型，以及難以通過檢測可靠地確定致病性。此外，越來越明顯的是，已被提出了30年的HCM單個基因（單基因）病因假說在許多方面缺乏強有力的證據，例如，只有少數臨床診斷患者（即30%）可以確定明確的遺傳病因。或者，HCM的發生可能是多因素的，涉及非遺傳或環境因素。