近期，美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會（ACMG）在《Genetics in Medicine》上發(fā)表了名為《Management of individuals with germline pathogenic/ likely pathogenic variants in CHEK2: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)》的文章，該文針對攜帶 CHEK2 胚系致病/可能致病（P/LP）變異的個體給出了具體的臨床管理建議，為 CHEK2 雜合子攜帶者提供早期癌癥檢測和預防方面的指導。
研究目的及方法
CHEK2 基因最初于1998年被鑒定為細胞周期調節(jié)中的關鍵效應激酶，尤其是通過ATM-CHK2-p53 DNA損傷反應途徑來發(fā)揮作用。目前已發(fā)表了多項關于 CHEK2 胚系變異與癌癥易感性相關性的研究，這些研究覆蓋了從單個病例報告到大型病例對照分析的范圍。盡管 CHEK2 致病變異可以顯著增加癌癥易感性，但針對 CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理方案還相對較少。因此，ACMG專家小組根據(jù)PubMed上經過同行評審的文章，制定了針對 CHEK2 雜合子攜帶者的臨床管理建議。
研究結果
CHEK2 被認為是中等外顯基因，但癌癥風險可被視為連續(xù)變量，受到家族史和其他因素的影響。因此，對于 CHEK2 雜合子攜帶者的早期癌癥檢測和預防，應該根據(jù)個體的個性化風險評估來進行指導。通過個性化風險評估，可以使 CHEK2 雜合子攜帶者的終生乳腺癌風險降低至一般人群的相似水平，或者將其終生風險升級至根據(jù)國家特定指南對 CHEK2 雜合子攜帶者進行高風險乳腺監(jiān)測的水平。降低風險的乳房切除術應以個性化風險評估和共享決策為指導。結直腸癌和前列腺癌的監(jiān)測應基于家族史的評估。對于發(fā)展為癌癥的 CHEK2 雜合子攜帶者，目前不推薦特定的靶向藥物治療。
CHEK2基因相關的癌癥
針對與 CHEK2 基因相關的癌癥（見表1），專家建議使用風險評估模型（如CanRisk）來計算個人的致癌風險并生成個性化的風險評估值，然后結合特定國家的乳腺癌篩查指南，根據(jù)個性化風險評估制定監(jiān)測方案。
對于具有截短變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 乳腺癌監(jiān)測時，個性化風險評估至關重要，至少要考慮家族史的評估，最好使用CanRisk等模型；
l 對于患有乳腺癌的女性，常規(guī)情況下不應提供對側RRM（降低風險的乳房切除術），但可以考慮基于個性化風險評估；
l 對于既往未診斷為乳腺癌的女性，常規(guī)情況下不應定期提供雙側RRM，但可考慮使用CanRisk和共享醫(yī)療決策等模型進行個性化風險評估；
l 結直腸癌和前列腺癌監(jiān)控應基于個性化風險評估，包括家族史和其他危險因素；
l 開展癌癥可改變危險因素的教育。
對于具有錯義變異的 CHEK2 雜合子攜帶者，ACMG建議如下：
l 一般來說，與 CHEK2 截短變異相比，錯義變異的致病風險和外顯率較低，單獨來看并不具有臨床可行性（p.Arg117Gly除外）；
l 乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌的監(jiān)測不應基于 CHEK2 的狀態(tài)，而應基于個性化風險評估，包括家族史等風險因素，并鼓勵使用共享決策；
l 開展癌癥可改變危險因素的教育。
結論
本臨床實踐指南是根據(jù)專家意見和文獻確認的方法給出的。有強有力的證據(jù)支持 CHEK2 截短變異與乳腺癌的中等風險相關，也有證據(jù)支持 CHEK2 截短變異與前列腺癌的中等風險和結直腸癌的低-中等風險相關。然而，癌癥風險還受到其他因素的影響，包括家族史、非 CHEK2 基因背景以及生活方式。為了提供更合適的醫(yī)療管理方案，需要針對適當?shù)陌┌Y風險提供個性化而不是籠統(tǒng)的建議。鑒于目前存在許多不確定因素，建議罹患 CHEK2 相關癌癥的高危人群以及需要為患者提供護理的醫(yī)療專業(yè)人員參與到長期研究并提供隨訪數(shù)據(jù)，這樣有助于獲取前瞻性癌癥風險數(shù)據(jù)并評估預防癌癥措施的有效性。
參考文獻
往期回顧
